El inicio del tratamiento antirretroviral ayudaría a revertir estos cambios, aunque no por completo

Un estudio español publicado en The Lancet HIV ha concluido que la infección por el VIH no tratada se relacionaría con cambios epigenéticos que acelerarían el envejecimiento. Dicha aceleración sería mayor cuanto mayor fuera el grado de inmunodeficiencia. Dichos cambios epigenéticos serían parcialmente revertidos por el tratamiento antirretroviral.

El tratamiento antirretroviral ha convertido la infección por el VIH en una patología de evolución crónica y ha logrado que la esperanza de vida sea cada vez más cercana a la de la población general. Sin embargo, las comorbilidades asociadas al envejecimiento (patologías metabólicas, cardiovasculares, óseas, neurológicas, renales, hepáticas y/u oncológicas), así como la fragilidad, serían más prevalentes en personas con el VIH que en aquellas no infectadas de edades similares.

Estas diferencias observadas han llevado a la hipótesis de que las personas con el VIH experimentarían cierto envejecimiento prematuro, de manera que la edad biológica sería superior a la cronológica. Este fenómeno estaría relacionado con el deterioro del sistema inmunitario, que persiste incluso tras el inicio del tratamiento antirretroviral.

La epigenética es un área del conocimiento que se considera clave para entender el envejecimiento biológico. Se centra en estudiar los procesos metabólicos que regulan las funciones de los genes. La metilación del ADN es uno de los principales procesos epigenéticos, que une unas moléculas a los genes para facilitar su expresión. Dicha metilación puede verse alterada en procesos tales como la inflamación persistente, que aumentaría el riesgo de experimentar un envejecimiento biológico acelerado.

Dado que la inflamación persistente y el envejecimiento biológico acelerado han sido ampliamente descritos en personas con el VIH, los autores del presente estudio decidieron investigar si la metilación del ADN podría ser un biomarcador relevante del envejecimiento prematuro en personas con el VIH.

Diversos algoritmos matemáticos llamados “relojes epigenéticos” o “relojes de metilación del ADN” han sido desarrollados para estimar la edad epigenética. Se trata de algoritmos que han logrado predecir la ocurrencia de comorbilidades asociadas al envejecimiento e incluso las tasas de mortalidad en la población general. Dichos algoritmos fueron utilizados en el presente estudio.

Un total de 168 participantes con el VIH del estudio NEAT001/ANRS143 participaron en el presente estudio. Las muestras sanguíneas de los participantes, que se encontraban congeladas, fueron analizadas de forma retrospectiva y comparadas con las de 44 personas sin el VIH con características demográficas similares.

El estudio NEAT 001/ANRS 143 fue un estudio europeo realizado entre los años 2010 y 2013 en el que se incluyó a personas con el VIH sin experiencia en tratamientos y comparó dos regímenes antirretrovirales durante 96 semanas: darunavir (Prezista®) potenciado por ritonavir (especialidad farmacéutica genérica [EFG], Norvir®) junto a raltegravir (Isentress®) con darunavir potenciado por ritonavir junto a tenofovir disoproxilo fumarato/emtricitabina (EFG, Truvada®).

Los investigadores usaron cuatro “relojes epigenéticos”: el reloj de Horvath, el reloj de Hannum, PhenoAge y GrimAge. Cada uno de ellos usaba numerosos biomarcadores. GrimAge es el considerado como más fiable de los cuatro.

Al inicio del estudio las características de los participantes en ambos grupos eran similares: mediana de la edad de 38 años, 88% de hombres, 82% de participantes de etnia blanca y una mediana del recuento de CD4 de 346 células/mm3.

A la semana 96 de estudio, las respuestas virológicas e inmunológicas en ambos grupos fueron similares, con un aumento consistente de los niveles de CD4 en ambos grupos.

Los investigadores no observaron diferencias entre los dos grupos de tratamiento en términos de aceleración de la edad. Sí que observaron una fuerte correlación entre los cuatro “relojes epigenéticos” y la edad cronológica tanto en los participantes con el VIH como en el grupo control.

En comparación con el grupo control, los investigadores hallaron que, antes de iniciar el tratamiento antirretroviral, las personas con el VIH mostraron una mayor aceleración del envejecimiento por causas epigenéticas con los cuatro “relojes” utilizados. La mediana de envejecimiento adicional fue de 2,5 años con Horvath (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 1,89-3,22), de 1,4 años con Hannum (IC95%: 0,74-1,99), de 2,8 años con GrimAge (1,97-3,68) y de 7,3 años con PhenoAge (IC95%: 6,40-8,13). Dicha aceleración disminuyó significativamente tras 96 semanas de tratamiento antirretroviral siendo de 1,1 años con Horvath (IC95%: -1,51 – -0,66), de 1,6 años con Hannum (IC95%: -2,08 – -1,21), de 0,6 años con GrimAge (-1,14 – -0,05) y de 3,6 años con PhenoAge (IC95%: -4,27 – -2,88).

En otras palabras, siguiendo el reloj GrimAge, los participantes con el VIH tenían, antes de iniciar el tratamiento antirretroviral, una edad epigenética 2,8 años mayor que la del grupo control. Tras dos años de tratamiento antirretroviral dicha diferencia se redujo en 0,6 años, por lo que en dicho momento la edad epigenética de las personas con el VIH era 2,2 años mayor que la del grupo control.

Este resultado es relevante porque apunta a un efecto acelerador del envejecimiento de la infección por el VIH sin controlar y un efecto beneficioso del tratamiento antirretroviral con una base epigenética.

Los investigadores realizaron un subanálisis de aquellas personas que tenían niveles de CD4 inferiores a 200 células/mm3 al inicio del estudio y observaron que su envejecimiento epigenético fue mayor que el de personas con mayores niveles de CD4. El mismo fenómeno fue observado entre quienes tenían cargas virales superiores a 100.000 copias/mL al inicio del estudio. De forma destacable, la mejora de los marcadores epigenéticos al iniciar el tratamiento antirretroviral fue mayor entre quienes tenían bajos niveles de CD4 que entre quienes tenían niveles más elevados. Dicho fenómeno no se observó al comparar la respuesta al tratamiento en función de la carga viral inicial.

Las causas subyacentes de las asociaciones halladas continúan sin esclarecerse por completo. Los investigadores trataron de establecer una relación entre los porcentajes de los principales tipos de leucocitos y la edad epigenética. Así, hallaron que la composición leucocitaria era significativamente diferente antes y después del inicio del tratamiento antirretroviral. De hecho, tras ajustar los resultados en función de la composición leucocitaria las diferencias epigenéticas dejaron de ser significativas.

Aunque será necesario reafirmar los presentes hallazgos en futuros estudios, estos aportan importantes nuevos datos sobre el mecanismo de envejecimiento prematuro en personas con el VIH. Así, la inmunosupresión previa al inicio del tratamiento jugaría un papel esencial en el envejecimiento prematuro, que sería revertido, de forma parcial, tras el inicio de la terapia antirretroviral.

Fuente:Aidsmap / Elaboración propia (gTt).
Referencia:Esteban-Cantos A et al. Epigenetic age acceleration changes 2 years after antiretroviral therapy initiation in adults with HIV: a substudy of the NEAT001/ANRS143 randomised trial. Lancet HIV, 8: E197-E205, 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/S2352-3018